Mutasi dan Resistensi Obat
Posted on: 22 October 2016, by : Dokter Muda

Mutasi Virus
Mutasi adalah perubahan gen dari bentuk aslinya. Sementara itu, individu yang mengalami mutasi disebut mutan.

Jenis-jenis mutasi
– Mutasi kromosom, yaitu perubahan susunan atau jumlah dari kromosom yang menyebabkan perubahan sifat individu lazim disebut aberasi

– Mutasi gen yaitu perubahan gen dalam kromosom (letak dan sifat) yang menyebab-kan perubahan sifat individu tanpa perubahan jumlah dan susunan kromosomnya lazim disebut mutasi saja.

Mutasi dapat disebabkan oleh alam misalnya disebabkan sinar kosmis, radioaktif alam yang umumnya bersifat resesif dan merugikan, dan juga mutasi buatan misalnya dengan sinar X1.

Tidak semua mutasi mempengaruhi organisme, karena ada sejumlah redundansi dalam informasi genetik. Jika mutasi adalah ‘diterjemahkan’ dari DNA menjadi protein yang membentuk struktur organisme, mungkin di bagian non-fungsional protein dan dengan demikian tidak memiliki efek terdeteksi. Ini dikenal sebagai mutasi netral, dan sangat penting dalam studi jam molekuler karena mutasi tersebut cenderung menumpuk secara bertahap seiring berjalannya waktu2.

RNA virus memanfaatkan mekanisme variasi genetik untuk menjamin kelangsungan hidup mereka. Replikasi virus RNA memiliki tingkat mutasi yang tinggi, hasil tinggi, dan waktu replikasi pendek. Akibatnya, replikasi RNA virus bersifat kompleks dan kawanan mutan dinamis, disebut quasispecies virus. Kecepatan mutasi di situs genomik dipengaruhi oleh urutan nukleotida pada template molekul maupun oleh faktor lingkungan. Reaksi hypermutation in vitro menawarkan cara untuk mengeksplorasi ruang fungsional urutan asam nukleat dan protein.

Evolusi dari virus quasispecies sangat tergantung pada ukuran populasi virus yang terlibat dalam infeksi. peristiwa bottleneck berulang menyebabkan kerugian kebugaran rata-rata sehingga mutasi berkurang. Sebaliknya, bagian populasi yang besar menghasilkan keuntungan kebugaran cepat, jauh lebih besar dari yang selama ini dinilai untuk organisme selular. Konstelasi berbeda dari mutasi dapat dikaitkan dengan perilaku biologis yang sama. Selain itu, bukti terbaru menunjukkan adanya batas kritis bagi ekspresi dari sifat-sifat fenotipik. Epidemiologi serta fungsional dan struktural studi menunjukkan bahwa RNA virus dapat mentolerir batas jenis dan jumlah mutasi pada setiap titik waktu tertentu selama evolusi mereka. Virus hanya menempati sebagian kecil ruang urutan potensi mereka. Toleransi terbatas tersebut untuk mutasi dapat membuka jalan baru untuk memerangi infeksi virus3.

Resistensi

Resistensi merupakan keadaan saat organisme tertentu tidak terpengaruh oleh agen microbial. Resistensi dibagi menjadi 2 yaitu, resistensi alami dan resistensi didapat (acquired resistance). Resistensi alami ditentukan secara genetic dan mungkin merupakan karakteristik dari semua spesies atau hanya jenis-jenis tertentu dalam spesies. Sementara itu, resistensi didapat dikembangkan oleh pathogen membatasi kegunaan dari banyak antibiotic pada infeksi-infeksi tertentu.4

Bakteri dapat mengembangkan resistensi mereka dengan beberapa cara, misalnya : 4,5
1. Elaborasi enzim yang mengancurkan obat. Misalnya Staphylococus yang resisten terhadap penisilin G memproduksi β-lactamase yang menghancurkan obat.
2. Pengurangan permeabilitas membran sel mikroba pada antibiotik tertentu yang tergantung pada penetrasi ke dalam bakteri untuk efektivitasnya.
3. Perkembangan perubahan binding sites (seperti kehilangan protein ribosomal spesifik)) dalam sel bakteri untuk obat-obatan antibiotic tertentu yang secara normal mengganggu fungsi ribosomal oleh pengikatan zat kimia ke protein ribosomal.
4. Perkembangan perubahan enzim atau jalur metabolik yang mem-bypass reaksi yang dihambat oleh obat antimikroba atau menjadi kurang rentan pada gangguan dari obat antibiotik seperti sulfonamides.
5. Produksi antagonis obat antibiotik secara langsung.

Asal resistensi obat5
Asal resitensi bisa bersifat genetic atau non-genetik.

a. Nongenetic :
Replikasi aktif bakteri biasanya dibutuhkan untuk kebanyakan aksi obat antibakteri. Oleh karena itu, bakteri yang secara metabolic tidak aktif akan resisten terhadap obat. Contoh : Mycobacteria bertahan hidup bertahun-tahun sejak menginfeksi dan tidak membelah diri. Selain itu, mikroorganisme mungkin menghilangkan struktur target spesifik untuk beberapa generasi dan menjadi resisten. Kekurangan sebagian besar dinding sel juga akan membuat organisme yang rentan penisilin menjadi resisten pada obat penghambat dinding sel dan mungkin bertahan beberapa generasi sebagai “persisters”.

b. Genetik :
Perubahan genetic dapat bersifat kromosomal maupun extrakromosomal.
1.`Resistensi kromosomal
Perkembangan ini dihasilkan sebagai hasil mutasi spontan di sebuah lokus yang mengkontrol susceptibility pada pemberian antimikroba. Mutasi spontan terjadi dengan frekuensi 10-12 sampai 10-7. Mutan kromosomal umumnya paling resisten dengan perubahan struktur reseptor untuk sebuah obat. Beberapa mikroba ada yang kehilangan reseptor penisilin sehingga bisa resisten terhadap penisilin.
2. Resistensi ekstrakromosomal
Bakteri juga berisi elemen genetic ekstrakromosomal yang disebut plasmid atau episome. Plasmid merupakan DNA sirkuler yang berada di sitoplasma atau terintegrasi pada kromosom bakteri. Beberapa plasmid dapat bereplikasi sendiri.

Faktor R merupakan kelas plasmid yang membawa resistensi pada satu atau beberapa obat antimikroba dan logam berat. Gen plasmid sering mengontrol pembentukan enzim yang dapat mengancurkan obat antimikroba. 5

Materi genetik dalam plasmid ditansfer melalui mekanisme berikut 5 :
a. Transduksi
Plasmid DNA ditransfer oleh virus ke bakteri lain dalam satu spesies.
b. Transformasi
DNA telanjang dilewatkan dari satu sel suatu spesies ke sel lain sehingga mengubah genotip.
c. Konjugasi bakteri
Sebuah mahluk hidup bersel satu mentransfer materi genetik antara bakteri dalam generasi yang sama atau berbeda selama proses konjugasi.
d. Translokasi dan transisi

Pertukaran sequens DNA pendek antar satu plasmid dengan plasmid yang lain dan bagian dari kromosom bakteri dalam sel bakteri.

HIV resisten terhadap obat apabila ia terus bereplikasi dengan cepat meskipun penderita terus mengkonsumsi obat. Perubahan atau mutasi pada virus menyebabkan resistensi6. HIV bermutasi hampir setiap kali replikasi baru terbentuk. Meskipun begitu, tidak semua mutasi menyebabkan resistensi1. Semakin bahwa HIV memperbanyakdiri, mutasi lebih muncul. Mutasi ini terjadi secara kebetulan6. Hanya satu mutasi saja dapat membuat HIV resisten terhadap beberapa obat. Hal ini berlaku untuk 3TC (Epivir) dan non-nukleosida inhibitor reverse transcriptase (NNRTI). Namun, HIV harus melalui serangkaian mutasi untuk mengembangkan resistensi terhadap obat lain, termasuk sebagian besar inhibitor protease1. Resistansi klinis dapat dilihat dalam peningkatan pada viral load, penurunan pada jumlah CD4, kehilangan berat badan, dan kejadian baru infeksi opor­tunistik atau kambuhnya.7

Karena HIV menunjukkan variabilitas genomik yang sangat tinggi, bahkan dalam terapi kombinasi biasa (HAART – highly active antiretroviral therapy) yang terdiri dari beberapa obat, mutasi terjadi, yang memberi resistensi terhadap obat yang diresepkan dan bahkan untuk obat belum ditentukan. Keadaan tersebut disebut resistensi silang. Contohnya, kebanyakan HIV yang resisten terhadap nevirapine (Viramune) juga resisten terhadap efavirenz (Sustiva). Hal ini sangat penting saat akan dilakukan perubahan medikasi sehingga dapat dipilih obat baru yang tidak mengalami resistensi silang6,8

Resistensi terjadi akibat dua hal. Pertama akibat ketidakpatuhan ODHA minum ARV. Kepatuhan ini mulai ketepatan waktu minum ARV dan kemauan minum ARV selama hidup. Pelanggaran terhadap kepatuhan ini terjadi akibat ketidaktahuan, ODHA bosan minum ARV, atau karena efek samping ARV.9

Kedua, resistensi juga bisa terjadi jika ODHA terinfeksi virus yang sudah resisten. Jadi ada virus yang sudah resisten pada satu ODHA lalu virus tersebut ditularkan pada orang lain. Virus di tubuh ODHA itu sudah jadi mutan sehingga imun (kebal) pada ARV yang diminum. Namun untuk tahu obat mana yang tidak berpengaruh pada HIV di tubuh, jalan satu-satunya adalah tes resistensi.9,10
Ada tiga tipe resistansi:

* Resistansi klinis: HIV menggandakan diri dalam tubuh kita walaupun kita memakaiARV.
* Resistansi fenotipe: HIV tetap meng­gandakan diri dalam tabung reaksi setelah ARV diberikan.
* Resistansi genotipe: Kode genetik HIV mempunyai mutasi yang terkait dengan resistansi terhadap obat.7

Ketika seseorang berhenti mengkonsumsi kombinasi obat HIV yang termasuk obat tahan lama seperti Sustiva, Viread atau Truvada, obat-obat lain mungkin diproses tubuh lebih cepat, sehingga meninggalkan obat tahan lama ini “sendirian”. Keadaan ini merupakan kesempatan bagi HIV untuk menjadi resisten terhadap obat tahan lama tadi. 11

Cara terbaik untuk mencegah resistansi adalah untuk mengendalikan HIV dengan mengambil ARV yang kuat. Jika penderita melewatkan dosis obat, HIV akan lebih mudah berkembang biak. Lebih banyak mutasi akan terjadi. Beberapa dari mereka dapat menyebabkan resistensi.6,10

Disusun oleh Johny Bayu Fitantra

Daftar Pustaka
1 Anonymous. Mutasi. Diunduh dari http://free.vlsm.org/v12/sponsor/Sponsor-Pendamping/Praw eda /Bio logi/0125%20Bio%203-2f.htm. Diakses 7 April2010.
2 Anonymous. Mutation. Diunduh dari http://encyclopedia.farlex.com/Virus+mutation. Diakses 7 April 2010.
3 Domingo E, Holland JJ. Diunduh dari http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9343347. Diakses 7 April 2010.
4 Malseed RT, Goldstein FJ, Balkon N. Pharmacology Drug Therapy & Nursing Considerations: Anti-infektive Therapy: General Considerations. 4th ed. Philadelphia: JB Lipincott Company. 1995; p. 587-89.
5 Katzung, BG. Basic & Clinical Pharmacology: Pinciples of Antimicrobial Drug Action. Chapter 41. California: Lange Medical Publications. 1982; p. 484-85.
6 ODHA Indonesia. Resistensi Obat. Diunduh dari http://www.aidsinfonet.org/fact_sheets/view/126 Diakses 6 April 2010.
7 Irfan. Jenis-Jenis Resistensi. Diunduh dari http://www.dimassupport.or.id/?q=node/48. Diunduh 6 April 2010
8 Beerenwinkel N, Selbig J, Kaiser R, Hoffmann D. Diunduh dari http://www.ercim.eu/publication /Ercim_News/enw43/beerenwinkel.html. Diakses 6 April 2010
9 Muhajir A. Resistensi Obat HIV Menyebabkan Infeksi Opurtunistik Muncul . Diunduh dari http:// www.satudunia.net/?q=content/resistensi-obat-hiv-menyebabkan-infeksi-opurtunistik-muncul. Diakses 6 April 2010.
10 The AIDS Infonet. HIV Resistance Testing. Diunduh dari http://www.aidsinfonet.org/fact_shees /view/126. Diakses 6 April 2010
11 ODHA Indonesia. Menghentikan pengobatan dalam keadaan darurat: Panduan untuk orang HIV+.Diunduh dari http://www.odhaindonesia.org/content/menghentikan-pengobatan-dalam-keadaan-darurat-panduan-untuk-orang-hiv. Diakses 6 April 2010.

Artikel Pilihan
AIDS adalah infeksi yang disebabkan oleh Human Immunodeficiency Virus (HIV) yang menyebabkan suatu spektrum penyakit
Tuberkulosis merupakan penyakit yang disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis yang menyebar dari satu orang ke orang
Infeksi human immunodeficiency virus (HIV) atau AIDS merupakan suatu pandemik global;. Pada akhir tahun 2009
Awal infeksi Transmisi M.tuberkulosis dilakukan melalui droplet udara yang kemudian dihirup oleh orang sehat. Sebagian
A.    Infeksi Bakteri Jenis Penyakit akibat Infeksi Bakteri Bakteri dapat menginfeksi berbagai struktur yang terdapat

Leave a Reply

Your email address will not be published. Required fields are marked *

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.

%d bloggers like this: